Donépézil

Janvier 2012

Actualités

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Indications

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer.

Comment fonctionne le donépézil?

Il existe un faisceau de neurones qui se projetent dans deux structures du cerveau : le cortex et l’hippocampe; appelé ‘la voie cholinergique neuronale’.

En effet, les neurones libèrent un neurotransmetteur : l’acétylcholine qui joue un rôle prépondérent dans l’apprentissage et la mémoire.

La destruction progressive de cette voie cholinergique entraîne la diminution de production d’acétylcholine qui est très vraisemblablement la cause des symptômes observés dans la maladie d’Alzheimer (perte de mémoire, perte de l’orientation…).

Le donepezil augmente la libération d’acétylcholine en bloquant l’action de l’acétylcholinestérase, une enzyme qui dégrade l’acétylcholine libérée par les neurones.

On dit que le donepezil est un inhibiteur de l’acétylcholinestérase.

L’augmentation d’acétylcholine dans le cerveau est sensée être responsable de l’amélioration des symptômes observée après un traitement au donepezil.

Efficacité thérapeutique dans le traitement de la maladie d'Alzheimer

Les données évaluant l’efficacité du donepezil dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (au stade léger à modérément sévère) proviennent à ce jour de 24 essais cliniques. Ces essais cliniques randomisées en double aveugle contre placebo ont été d’une durée de 3 à 13 mois.

Ces résultats (comparés au groupe placebo) ont montré que le donepezil (5 à 10 mg/jour) a des effets bénéfiques se traduisant par une amélioration, une stabilisation ou un retard du déclin des domaines suivants:
- Impression clinique globale,
- performance cognitive et, dans une moindre mesure,
- activités de la vie quotidienne,
- comportement.

Les résultats cliniques ayant évalué l'effet du donépézil sur les activités de la vie quotidienne et le comportement sont moins solides. Selon la Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé (France), environ un tiers des patients tirent un bénéfice du traitement.

La Commission considère que ce médicament a un effet bénéfique modeste. (Amélioration du Service Médical Rendu¹ de niveau IV)

Malgré un rapport efficacité/effets indésirables modeste, la Commission considère que le Service Médical Rendu² de ce médicament reste important (niveau II).

Efficacité thérapeutique dans le traitement d'autres troubles/maladies

Des essais cliniques ont été menés dans le traitement d'autres troubles/maladies résumés dans le tableau ci-dessous.

* Les données évaluant l’efficacité du donepezil dans le traitement de la démence vasculaire (au stade léger à modéré) proviennent à ce jour de 3 essais cliniques randomisés en double aveugle contre placebo, d’une durée de 6 mois. Ces résultats (comparés au groupe placebo) ont montré que le donepezil (5 à 10 mg/jour) a un effet modeste sur la performance cognitive, mais aucun effet sur les autres domaines. De plus la fréquence des effets indésirables (anoréxie, nausée, vomissement, diarrhée et insomnie) est supérieure à celle du groupe placebo. Selon plusieurs chercheurs, la prescription du donépézil à ce stade n’est pas préconisée.

Posologie et mode d'administration

Le donepezil est pris une fois par jour par voie orale.

La dose initiale est de 5 mg/jour pendant le premier mois et pourra être augmentée jusqu’à 10 mg/jour (dose maximale recommandée). Les patients doivent être surveillés (pour déceler les effets indésirables éventuels) lorsque l’on démarre le traitement et l’on augmente la dose.

Chaque comprimé contient 5mg ou 10mg de donepezil.

Ne pas prendre 2 doses à la fois si l’on a omis de prendre une dose à l’heure habituelle.

Le donépézil a démontré une efficacité à la posologie minimale (5 mg/jour) recommandée par la Commission d’autorisation de mise sur le marché (France).

Contre-indications - mises en garde

• Le donépézil est contre-indiqué chez les personnes ayant une hypersensibilité connue au donepezil, souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.
• Le donépézil peut amplifier la relaxation musculaire durant une anesthésie.
• Le donepezil peut provoquer une bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque).
• L’administration du donépézil avec des médicaments anticholinergiques (médicament bloquant les effets de l’acétylcholine) ou, au contraire, avec des médicaments mimant les effets de l’acétylcholine sont à éviter.
• Les patients ayant été victimes de convulsions ou ayant un risque élevé de développer un ulcère doivent être surveillés.

Effets indésirables

Le médicament est en général bien toléré. Les troubles digestifs constituent l’effet indésirable le plus fréquent et peuvent entraîner un arrêt du traitement. Ces troubles ont été moins nombreux à la dose de 5 mg/jour qu'à celle de 10 mg/jour.

Les effets indésirables les plus courants avec le donepezil (aux doses de 5-10 mg/jour) sont la bradycardie, la nausée, la diarrhée, l’insomnie, les vomissements, les crampes musculaires, la fatigue et l’anorexie. Ces effets sont généralement passagers et de faible intensité.

Notes

1 ASMR signifie Amélioration du Service Médical Rendu par un médicament. L'ASMR correspond donc à l'intérêt que présente un médicament en termes d'efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables et/ou de commodité d’emploi.
ASMR de niveau I = amélioration majeure.
ASMR de niveau II = amélioration importante.
ASMR de niveau III = amélioration modeste.
ASMR de niveau IV = amélioration mineure.
ASMR de niveau V = aucune amélioration.

2 En France, le S.M.R, significant Service Médical Rendu, évalue un médicament(efficacité; effets indésirables; caractère préventif, symptomatique ou curatif; gravité de l’affection traitée et intérêt pour la santé publique) sans apprécier cependant l’amélioration qu’il apporte par rapport aux médicaments déjà disponibles sur le marché. Le SMR tient compte des alternatives thérapeutiques et de la gravité de la maladie. Il permet de définir un taux de remboursement. Cinq niveaux existent:
- SMR de niveau I : majeur.
- SMR de niveau II : important.
- SMR de niveau III : modéré.
- SMR de niveau IV : faible.
- SMR de niveau V : insuffisant.

Actualités

Janvier 2012. Le laboratoire Pfizer, qui commercialise déjà le donépézil (nom commercial Aricept), a rapporté que le Dimebon (latrépirdine) n'a pas fait preuve de son efficacité en phase 3. Dans cette étude clinique (appelée étude Concert) menée en partenariat avec la société californienne de biotechnologies Medivation le Dimebon avait été testé en association avec l'Aricept (nom scientifique: donepezil), chez un millier de patients atteints de formes légères à modérées de la maladie d'Alzheimer. Les évaluations portaient que la performance cognitive (échelle ADAS-cog) et les activités de la vie quotidienne (échelle activité de la vie quotidienne).

Décembre 2011. La Haute Autorité de Santé conclut dans un communiqué de presse que les quatre médicaments* prescrits dans la maladie d'Alzheimer présentent un intérêt thérapeutique faible.

* Ebixa (mémantine, Lundbeck), Aricept (donépezil, Eisai), Exelon (Rivastigmine, Novartis Pharma) et Reminyl (galantamine, Janssen Cilag).

Elle recommande :
- de limiter leurs prescriptions à un an, avec une réévaluation du traitement six mois après le début de celui-ci. Si le médicament atteint ses objectifs (ex. stabilisation ou ralentissement du déclin cognitif) et s'il n'a pas subi d'effet indésirable grave et/ou altérant sa qualité de vie, le traitement pourra être poursuivi jusqu'à un an.
Au-delà d'un an, la Commission de la Transparence recommande que le renouvellement du traitement soit décidé en réunion en présence du patient (si son état le permet) et de l'entourage familial et médical. Le traitement sera reconduit si le groupe de spécialiste donne son accord.
- que la prise en charge ne doit pas se limiter à une prescription médicamenteuse. Elle doit être avant tout multidisciplinaire.

A la suite de nouvelles données scientifiques, la Haute Autorité de Santé avait décidé de réévaluer dès 2011 les quatre médicaments de la maladie d'Alzheimer disponibles à l'heure actuelle. Ce travail de révision a été bouclé à la fin de cette année. Les membres de la Commission de la Transparence qui a participé à la réévaluation des médicaments soulignent que le rapport entre l'efficacité de ces médicaments et leurs effets indésirables est jugé faible.

Cette commission estime que l'efficacité (discutable) de ces médicaments par rapport au placebo est principalement établie sur l'amélioration de la performance cognitive à court terme (un an maximum). Elle rajoute qu'il existe un risque d'effets indésirables (troubles gastro-intestinaux, cardiovasculaires et neuropsychiatriques notamment) pouvant nécessiter l'arrêt du traitement, ainsi qu'un risque accru d'interactions médicamenteuses (les patients âgés prennent souvent d'autres médicaments).

La Commission de la Transparence considère donc qu'il n'y a pas de différence de tolérance et d'efficacité entre les quatre médicaments et qu'ils n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu.

L'actualisation des recommandations de bonne pratique sur la prise en charge de la maladie d'Alzheimer aboutira à leur publication d'ici la fin de l'année 2011.

Source :Haute Autorité de la Santé.

Juin 2010. Selon une étude canadienne menée sur l'analyse de 1,4 millions de dossiers de patients âgés de plus de 67 ans, la prise récente d'inhibiteurs d'acétylcholinestérase (donépézil, rivastigmine ou galantamine) augmente le risque (+113%) d'hospitalisation provoquée par une bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque au dessous de la normale, c'est-à-dire inférieur à 60 battements par minute). Les autres médicaments ne sont pas reliés à la prise d'autres médicaments (ex. pompe à proton). Source: Park-Wyllie LY et coll. Cholinesterase inhibitors and hospitalization for bradycardia: a population-based study. PLoS Med. 2009 Sep;6(9):e1000157. courriel: parkwylliel@smh.toronto.on.ca

Janvier 2011.Une équipe de chercheurs a étudié l'efficacité de l'inhibiteur de cholinestérase donépezil (ARICEPT) sur des patients souffrant de la forme sévère de la maladie d'Alzheimer.

Caractéristiques de l'étude : Les auteurs de sont basés sur quatre études cliniques incluant 904 patients traités pendant 24 semaines. Le Severe Impairment Battery (SIB) a été utilisé pour mesurer l'état cognitif global et évaluer les différentes fonctions cognitives (attention, mémoire, orientation, langage, capacités visuo-spatiales et constructives, interactions sociales).

Résultats: le donépezil a un effet bénéfique sur le fonctionnement cognitif de cette catégorie de patients, comparé au groupe placebo. Il existe un différence statistiquement significative selon l'échelle SIB (6.22 points de différence entre les deux groupes). Sept des neuf domaines cognitifs évalués par l'échelle SIB sont améliorés chez les patients traités au donépezil, par rapport au groupe placebo. Cette amélioration s'accompagne d'une amélioration des activités de la vie quotidienne.

Source : Jeffrey Cummings et al. Effect of Donepezil on Cognition in Severe Alzheimer's Disease: A Pooled Data Analysis. J Alzheimers Dis. 2010; 21: 843-851.

Publications

La réévaluation des médicaments anti-Alzheimer. Commission de la Transparence de la Haute
Autorité de Santé (2007).

Kavirajan H, Schneider LS. Lancet Neurol. 2007 Sep;6(9):782-92. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials.

Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD001190. DOI: 10.1002/14651858.CD001190.pub2.

Pour de plus amples informations sur ce médicament, veuillez contacter votre médecin ou votre pharmacien.

Cet article doit être considéré comme une information et un outil de formation et non comme une consultation médicale; laquelle relève, stricto sensu, d'une relation individuelle avec un professionnel patenté et selon les règles en vigueur dans le pays.

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Rubrique Médicaments