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Les marqueurs biologiques et leur rôle dans le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer
Introduction
Le cerveau d'un patient atteint de la maladie d'Alzheimer est caractérisée par
deux types de lésions : les plaques amyloïde et les dégénérescences neurofibrillaires.
Les plaques amyloïde sont situées autour des neurones et sont composées de protéines amyloide qui s'accumulent et s'agrègent pour former des plaques.
Les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) sont formées d'une protéine appelée tau. Cette protéine apparaît sous une forme anormale dans la maladie d'Alzheimer, ce qui conduit à son accumulation à l'intérieur des neurones sous la forme de filaments qui finissent par 'étouffer` les neurones.
En résumé il existe deux types de lésions dans la maladie d'Alzheimer :
1. Les plaques amyloïde sont situées autour des neurones.
2. Les DNF situées à l'intérieur des neurones.
Ces deux formes de lésions sont responsables de la mort des neurones et de la perte des synapses dans des régions responsables d'un bon fonctionnement cognitif (mémoire, apprentissage, fonctions exécutives).
Lorsque ces régions sont touchées, le patient ne peut plus mémoriser et un diagnostic de démence de type Alzheimer est posé.
La quantité de plaques amyloïde et des DNF augmente avec la sévérité de la maladie.
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Légende : Accumulation de plaques amyloïde (représentées par *) et de dégénérescences neurofibrillaires (représentées par +) en fonction de la sévérité de la maladie d'Alzheimer : stades précoce (A et D), modéré (B et E) et sévère (C et F) de la maladie. |
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Les études cliniques ont permis de s'apercevoir que les plaques amiloïde et les DNF s'accumulent bien avant (environ 10 à 15 ans) que la perte des neurones soit suffisamment marquée pour provoquer les premiers symptômes de la maladie d'Alzheimer.
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Légende : évolution des lésions pathologiques (plaques amyloïde et DNF) en fonction de la mort neuronale. |
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Cela explique la raison pour laquelle les médicaments actuellement prescrits ne guérissent pas la maladie d'Alzheimer.
Les études cliniques visant à bloquer la formation des plaques séniles n'ont apporté jusqu'à présent aucun résultat encourageant, d'où l'importance de mettre l'accent sur:
- la prévention (bonne alimentation, exercice physique, activité intellectuelle) et ;
- l'identification à un stade très précoce des personnes à risque susceptible de développer la maladie d'Alzheimer.
L'utilisation de marqueurs biologiques pourrait permettre de mesurer de manière plus fiable les troubles cognitifs et ses causes lorsqu'ils ont combinés aux tests neuropsychologiques et neurologiques.
Ces marqueurs pourraient surtout permettre aux cliniciens d'identifier et de traquer la pathologie bien avant l'apparition des déficits cognitifs.
Quels sont ces marqueurs?
Plaques amyloïde
Le traceur le plus largement utilisé pour marquer les plaques amyloïdes est le Pittsburgh Compound B-carbone 11 (11C-PIB). Plusieurs études cliniques ont déjà montrant qu'il est possible de séparer nettement par tomographie par émission de positons (TEP) les sujets âgés sains des patients atteints de troubles cognitifs légers (DCL) et des malades atteints de maladie d'Alzheimer. En effet la rétention (capture) de ce traceur est plus importante dans les zones où se concentrent les plaques amyloide. De plus, il semble possible de distinguer parmi les patients DCL ceux qui vont évoluer vers la maladie d'Alzheimer de ceux qui n'évolueront pas. Le PIB étant marqué au carbone 11 qui a une courte demi-vie, il est difficile d'envisager son utilisation dans le cadre de la clinique. C'est pourquoi des traceurs marqués au fluor 18 sont en cours de validation. Un de ces traceurs, le 18F-FDDNP, est déjà testé chez les différentes catégories d'individus (sujets sains, DCL et Alzheimer).
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Légende : capture de la sonde (11C-PIB) observée chez des patients sains (CT), souffrant d'un déficit cognitif léger de sévérité croissante (DCL1, DCL2 et DCL3) ou de la maladie d'Alzheimer (MA).
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Neuro-inflammation
Comme beaucoup de processus neurodégénératifs, la maladie d'Alzheimer s'accompagne de processus de neuro-inflammation (i.e. une réaction inflammatoire affectant les neurones) qui se traduisent par une surexpression des récepteurs aux récepteurs aux benzodiazépines périphériques. Ces derniers sont donc une cible intéressante pour suivre l'évolution de la maladie. Un marqueur biologique marqué au carbone 11 (appelé 11C-PK11195) a été testé chez l'homme, mais présente des difficultés d'utilisation liées à la courte période du carbone 11 (11C). dDe nouveaux traceurs marqués au fluor 18 sont en cours d'essai.
Niveaux de protéines amyloide et tau
Plusieurs études indiquent que les niveaux de protéines amyloide et tau dans le liquide céphalorachidien (LCR; liquide dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière) de sujets âgés peuvent prédire l'apparition d'une démence chez des sujets qui ne présentent pas encore de symptomes. Ainsi, plus de 80% d'individus âgés ayant de faibles niveaux de protéine tau et des niveaux élevés de protéines amyloide ne présenteront aucun déficit cognitif dans les quatre prochaines années.
Seulement 30% de sujets resteront sains dans les quatre prochaines années s'ils ont liquide dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière des niveaux élevés de tau et de faibles niveaux d'amyloide.
Les faibles taux d'amyloïde dans le LCR de patients s'expliqueraient par le fait que les plaques amyloide (qui s'accumulent donc chez les patients Alzheimer), empêchent l'amyloïde de passer dans le LCR.
Les techniques de neuroimagerie
Ces techniques incluent l'imagerie par résonance magnétique (IRM) quantitative, l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), la tomographie de simple photon (TEMP ou en anglais SPECT) et la tomographie par émission de positons (TEP).
La TEP permet de visualiser à l'aide d'un traceur décrit ci-dessus (i.e. le 11C-PIB) les plaques amyloïde chez le patient de son vivant, et de suivre leur évolution. Dans cette technique, le PIB est injecté chez le patient dans certaines parties du corps dont le cerveau où il marquera les plaques amyloide.
La TEP couplée au fluorodésoxyglucose (FDG) mesure la quantité de glucose consommée par les cellules neuronales. Le FDG est une version radioactive du glucose de sucre qui, une fois injecté dans le corps, marquera les parties du cerveau où le glucose est le plus utilisé pour produire de l'énergie (le cerveau est le principal utilisateur de glucose comme source d'énergie). Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont une baisse de la consommation de glucose dans les structures cérébrales impliquées notamment dans la mémoire. La TEP couplée au FDG permettrait selon certaines études de détecter précocément les personnes saines qui souffriraient par la suite d'un déficit cognitif léger.
L'IRM quantitative permet de mesurer le volume des structures cérébrales. La maladie d'Alzheimer se caractérise par une atrophie (baisse du volume) des zones du lobe temporal (ex. l'hippocampe), reflétant une perte neuronale.
L'IRM fonctionnelle (IRMf) met en évidence un mauvais fonctionnement des structures du lobe temporale (hippocampe, cortex entorhinal) dans la maladie d'Alzheimer, qui se traduit par une baisse de l'activité des synapses (synapses : zones de contacts entre les neurones).
Une hyperactivation des synapses dans les lobe frontal et temporal median peut être observée chez des sujets à risque (en particulier les patients souffrant de déficit cognitif léger), reflétant un phénomène de compensation. En d'autres termes, le sujet compense ses pertes légères de mémoire par une activation accrue des zones neurones non encore touchées.
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Légende :Vue horizontale d'un cerveau gauche et droit d'un patient Alzheimer, avec quantification des plaques amyloides (Fig A), et estimation du volume (Fig B) et du métabolisme (Fig C). Les zones en rouge reflètent la présence élevée d'amyloide (Fig A). Les zones en bleu reflètent une atrophie (Fig B). Les zones en rouge et en jaune reflètent une baisse du métabolisme (Fig C). |
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Publications
Perrin RJ et al. Multimodal techniques for diagnosis and
prognosis of Alzheimer’s disease. Nature, 461, October 2009.
Small, G. W. et al. PET of brain amyloid and tau in mild cognitive impairment. N. Engl. J. Med.
355, 2652–2663 (2006).
Price, J. L. et al. Neuropathology of nondemented aging: presumptive evidence for preclinical
Alzheimer disease. Neurobiol. Aging 30, 1026–1036 (2009).
Mai 2010
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