Memantine

Janvier 2012

Actualités

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Indications

Traitement symptomatique des formes modérées à sévères de la maladie d'Alzheimer (score au MMSE inférieur à 15). La mémantine est à ce jour le seul médicament indiqué au stade sévère de la maladie.

Comment fonctionne la memantine?

Certaines régions du cerveau de patients Alzheimer contiennent de l'amyloïde qui se dépose et s'aggrège pour former des plaques insolubles.

Les dépôts d'amyloïde provoquent la mort des neurones et, en partie, le déclin des troubles cognitifs qui en découlent.

Plusieurs mécanismes ont été avancés pour expliquer cette mort des neurones: une des explications est que l'amyloïde entraîne une augmentation anormale de glutamate ^[1] dans le cerveau provoquant ainsi une stimulation excessive de ses récepteurs ^[2].

Par conséquent, les molécules visant à inhiber la stimulation excessive des recepteurs NMDA constituent une voie thérapeutique intéressante pour traiter la maladie d'Alzheimer.

La memantine a la propriété de corriger l'hyperactivité pathologique des récepteurs NMDA en bloquant ces derniers: on dit que la memantine est un antagoniste des récepteurs NMDA.

De plus, la memantine pourrait:

   - Promouvoir la plasticité synaptique (la capacité du cerveau à former et façonner de nouveaux contacts entre les neurones (synapses) et,

- Freiner la production d'amyloïde.

Le mécanisme d'action de la memantine est différent de celui des inhibteurs de la cholinestérase (c'est-à-dire le donepezil, la galantamine et la rivastigmine) qui sont actuellement sur le marché pour traiter la maladie d'Alzheimer.

Efficacité thérapeutique

Les effets de la memantine sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Commentaires

* Trois études cliniques randomisées contre placebo ont évalué l’efficacité de la mémantine au stade léger à modéré de la maladie, sur une période ne dépassant pas 6 mois. Seule une étude a rapporté une efficacité de la mémantine sur la performance cognitive et l’impression clinique globale.

Globalement, l'effet bénéfique est considéré comme marginal. Selon plusieurs chercheurs, la prescription de la mémantine à ce stade n’est pas préconisée.

**Six études cliniques randomisées en double aveugle contre placebo ont évalué l’efficacité de la mémantine au stade modérément sévère (score au MMSE < 14) à sévère (score au MMSE < 10), sur une période ne dépassant pas 6 -7 mois.  La mémantine (20 mg/jour) freine l'aggravation des troubles cognitifs et la perte d'autonomie par rapport au groupe placebo. De plus, les patients traités à la mémantine ont un risque moindre d'être agités, comparés au groupe placebo.

Une publication a montré qu'un traitement de 6 mois à la memantine (5-20 mg/jour) améliore significativement (comparé au groupe placebo) la performance cognitive, les activités de la vie quotidienne, le fonctionnement global et le comportement de certains patients Alzheimer recevant déjà du donepezil (Aricept ®). Il est donc possible que l’association de la mémantine au donépézil entraîne un effet supérieur à celui du donépézil seul. Cependant, l’effet additif est  modeste et ne repose que sur cette seule étude.

Chez les patients situés à un stade léger ou modéré, l'association mémantine-donépézil ne s’est pas révélée plus efficace que le donépézil seul.

Globalement, l'effet bénéfique est considéré comme modeste. Les experts français ont attribué à la mémantine une Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR)³  de niveau 4.

Malgré un rapport efficacité/effets indésirables modeste, la Commission considère que le Service Médical Rendu (SMR)⁴ par la mémantine reste important (niveau 2).

*** Deux études cliniques randomisées contre placebo ont évalué l’efficacité de la mémantine (20 mg/day) sur une période de 6 mois. Elles ont rapporté une efficacité de la mémantine sur la performance cognitive et le comportement, mais pas sur l’impression clinique globale.

Globalement, l'effet bénéfique est considéré comme marginal. Selon plusieurs chercheurs, la prescription de la mémantine à ce stade n’est pas préconisée. (voir actualités)

Actualités

Décembre 2011. Une méta-analyse publiée en 2008 révèle que les quatre médicaments prescrits dans le traitement symptômatique de la démence n'améliorent pas la performance cognitive des patients et présentent une efficacité limitée sur leur fonctionnement global.

En 2011, une nouvelle méta-analyse a évalué l'efficacité de la mémantine dans la maladie d'Alzheimer avec démence légère (MMSE =20) et en cas de démence modérée à sévère (MMSE <20). Les auteurs concluent que la mémantine est inefficace dans la forme légère de la maladie d'Alzheimer et confirment l'absence de preuve d'une efficacité cliniquement pertinente en cas de démence modérée à sévère (c'est-à-dire avec un score au MMSE <20).

Voici les résultats obtenus avec le groupe mémantine versus placebo :
- échelle ADAS-cog (échelle qui évalue la performance cognitive): la différence est de -1,33. Il est admis qu'une différence minimale de 7 points est considérée comme significatif;
- échelle CIBIC-plus (échelle d'appréciation subjective du changement clinique) : la différence est à la limite de la signification statistique;
- échelle AVQ (activité de la vie quotidienne) : pas de différence sinificative.

Source : Schneider LS et coll. Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease. Arch Neurol 2011;68:991-8.

Décembre 2011. La Haute Autorité de Santé conclut dans un communiqué de presse que les quatre médicaments* prescrits dans la maladie d'Alzheimer présentent un intérêt thérapeutique faible.

* Ebixa (mémantine, Lundbeck), Aricept (donépezil, Eisai), Exelon (Rivastigmine, Novartis Pharma) et Reminyl (galantamine, Janssen Cilag).

Elle recommande :
- de limiter leurs prescriptions à un an, avec une réévaluation du traitement six mois après le début de celui-ci. Si le médicament atteint ses objectifs (ex. stabilisation ou ralentissement du déclin cognitif) et s'il n'a pas subi d'effet indésirable grave et/ou altérant sa qualité de vie, le traitement pourra être poursuivi jusqu'à un an.
Au-delà d'un an, la Commission de la Transparence recommande que le renouvellement du traitement soit décidé en réunion en présence du patient (si son état le permet) et de l'entourage familial et médical. Le traitement sera reconduit si le groupe de spécialiste donne son accord.
- que la prise en charge ne doit pas se limiter à une prescription médicamenteuse. Elle doit être avant tout multidisciplinaire.

A la suite de nouvelles données scientifiques, la Haute Autorité de Santé avait décidé de réévaluer dès 2011 les quatre médicaments de la maladie d'Alzheimer disponibles à l'heure actuelle. Ce travail de révision a été bouclé à la fin de cette année. Les membres de la Commission de la Transparence qui a participé à la réévaluation des médicaments soulignent que le rapport entre l'efficacité de ces médicaments et leurs effets indésirables est jugé faible.

Cette commission estime que l'efficacité (discutable) de ces médicaments par rapport au placebo est principalement établie sur l'amélioration de la performance cognitive à court terme (un an maximum). Elle rajoute qu'il existe un risque d'effets indésirables (troubles gastro-intestinaux, cardiovasculaires et neuropsychiatriques notamment) pouvant nécessiter l'arrêt du traitement, ainsi qu'un risque accru d'interactions médicamenteuses (les patients âgés prennent souvent d'autres médicaments).

La Commission de la Transparence considère donc qu'il n'y a pas de différence de tolérance et d'efficacité entre les quatre médicaments et qu'ils n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu.

L'actualisation des recommandations de bonne pratique sur la prise en charge de la maladie d'Alzheimer aboutira à leur publication d'ici la fin de l'année 2011.

Source :Haute Autorité de la Santé.

Juillet 2010. Efficacité de la mémantine dans la démence à corps de Lewy

La mémantine améliore l'état général et réduit les troubles comportementaux chez les patients souffrant de démence à corps de Lewy (DCL), selon une étude financée par le laboratoire pharmaceutique Lundbeck, qui commercialise le médicament (essai clinique détaillé sur le site américain ClinicalTrials.gov, numéro NCT00855686). Le médicament n'a en revance aucun effet sur la démence associée à une maladie de Parkinson.

199 patients âgés de 50 ans, recrutés en Europe et en Turquie, ont reçu soit 20 mg par jour de mémantine (N=96), soit un placebo (N=99). Les tests de mesure de l'efficacité de la mémantine sont l'Alzheimer's disease cooperative study (ADCS)-clinical global impression of change et le Neuropsychiatric-inventory (NPI).

En revanche, la mémantine n'a aucun effet bénéfique sur la charge émotionnelle, physique et financière que représente, pour un aidant, la prise en charge d'une personne malade. Le traitement n'augmente pas la fréquence des effets indésirables, comparée à celle obtenue chez le groupe placebo.

Emre M et al. Memantine for patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010 Oct;9(10):969-77.

Septembre 2009. Selon l'Institut for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG; http://www.iqwig.de), il n'existe aucune preuve scientifique indiquant que la mémantine, médicament prescrit depuis 2002 dans la maladie d'Alzheimer, présente un bénéfice thérapeutique.

L'IQWiG a pris en compte 7 études incluant un total de 1913 patients souffrant de la maladie d'Alzheimer et traités sur une période de 16 à 28 semaines. Dans 5 de ces 7 études, les sujets ont reçu la mémantine en monothérapie, alors que dans les 2 autres, ce médicament a été administré avec un inhibiteur de cholinestérase (par exemple le donépezil).

Les chercheurs ont pris en compte les paramètres suivantes pour étudier l'efficacité du médicament: la performance cognitive, les activités de la vie quotidienne (par ex. l'hygiène personnelle), le comportement et la qualité de vie.

Performance cognitive et activités de la vie quotidienne. L'effet bénéfique de la mémantine est modeste et il est peu probable que les patients et leurs familles puissent en voir les avantages.

Comportement. Il n'y a aucune différence entre les groupes placebo et ceux traités à la mémantine concernant la sévérité des symptômes psychologiques et comportementaux (dépression, troubles du sommeil, agitation sévère).

Mortalité. Aucun résultat ne permet de déterminer si la mémantine réduit la mortalité chez les patients.

Effets secondaires. La fréquence des effets secondaires indésirables des patients traités à la mémantine n'est pas supérieure à celle du groupe placebo. Cependant, aucune étude n'a évalué les effets du médicament sur une durée supérieure à 28 semaines.

Fardeau des aidants et soignants. Aucune étude clinique n'indique que la mémantine réduit le fardeau des aidants, en diminuant par exemple la charge de travail nécessaire pour prodiguer les soins au patient. De plus, les résultats concernant les effets de ce médicament chez les patients en institution ne sont pas fiables.

Conclusion de l'IQWiG. Les résultats actuels sont incomplets. Il est par exemple nécessaire de connaître les effets de la mémantine sur une plus longue période, ainsi que son efficacité chez les patients vivant en institution et souffrant d'une autre maladie.

Posologie et mode d'administration

La dose efficace recommandée de la memantine varie de 10 à 20 mg/jour.

La dose initiale (5 mg/jour) est graduellement augmentée à 20 mg/jour après un mois de traitement. Les patients doivent être surveillés (pour déceler les effets indésirables éventuels) lorsque l'on démarre le traitement et l'on augmente la dose.

Contre-indications - mises en garde

La memantine est contre-indiquée chez les personnes ayant une hypersensibilité connue à la mémantine.

Effets indésirables

La memantine est globalement tolérée. le risque d'effets indésirables est faible.

Les effets indésirables (moins de 10%) les plus courants observés chez les patients traités à la memantine sont l'agitation, l'incontinence, la constipation, la diarrhée, l'insomnie, les vertiges et les maux de tête.

Publications

Winblad B. et alii.Memantine in Moderate to Severe Alzheimer's Disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007;24:20-27

Kavirajan H, Schneider LS. Lancet Neurol. 2007 Sep;6(9):782-92. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials.

McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD003154.

McKeage K. Memantine: a review of its use in moderate to severe Alzheimer's disease. CNS Drugs. 2009 Oct 1;23(10):881-97. Courriel: demail@adis.co.nz

Kavirajan H. Memantine: a comprehensive review of safety and efficacy. Expert Opin Drug Saf. 2009 Jan;8(1):89-109. Courriel: hkaviraj@gmail.com

Notes

1 Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le système nerveux central. Il se lie à des récepteurs appelés récepteurs glutamatergiques. L'une des trois familles de récepteurs glutamatergiques est le récepteur NMDA (N-Methyl-D-Aspartate).

2 L'hyperactivité des récepteurs NMDA entraine un dysfonctionnement (et vraisemblablement la mort) des neurones de l'hippocampe, une région du cerveau jouant un rôle pivot dans l'apprentissage et la mémoire, particulièrement touchée dans la maladie d'Alzheimer.

3 ASMR signifie Amélioration du Service Médical Rendu par un médicament. L'ASMR correspond donc à l'intérêt que présente un médicament en termes d'efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables et/ou de commodité d’emploi.
ASMR de niveau I = amélioration majeure.
ASMR de niveau II = amélioration importante.
ASMR de niveau III = amélioration modeste.
ASMR de niveau IV = amélioration mineure.
ASMR de niveau V = aucune amélioration.

4 En France, le S.M.R, significant Service Médical Rendu, évalue un médicament(efficacité; effets indésirables; caractère préventif; symptomatique ou curatif; gravité de l’affection traitée et intérêt pour la santé publique) sans apprécier cependant l’amélioration qu’il apporte par rapport aux médicaments déjà disponibles sur le marché. Le SMR tient compte des alternatives thérapeutiques et de la gravité de la maladie. Il permet de définir un taux de remboursement. Cinq niveaux existent:
- SMR de niveau I : majeur.
- SMR de niveau II : important.
- SMR de niveau III : modéré.
- SMR de niveau IV : faible.
- SMR de niveau V : insuffisant.

Pour de plus amples informations sur ce médicament, veuillez contacter votre médecin ou votre pharmacien.

Cet article doit être considéré comme une information et un outil de formation et non comme une consultation médicale; laquelle relève, stricto sensu, d'une relation individuelle avec un professionnel patenté et selon les règles en vigueur dans le pays.

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