Alzheimer (maladie d’): les avancées sur les causes, le diagnostic et la thérapie

Maladies

Quatre chercheurs ont donnée leur avis sur les trois points centraux concernant la maladie d’Alzheimer: causes, diagnostic et thérapie.

1. Quels sont les mécanismes responsables de la mort neuronale et de son développement dans la maladie d’Alzheimer (la pathogenèse*) ?

2. Quels sont les moyens actuels de diagnostic?

3. Quels sont les espoirs de guérir la maladie?

*Pathogenèse : étude des mécanismes responsables du déclenchement et du développement d’une maladie.

Ces quatre chercheurs sont :

1. Dr JoAnne McLaurin (Université de Toronto, Canada)

2. Dr David Holtzman (Washington University School of Medicine, St-Louis, USA)

3. Dr Gerold Schmitt-Ulms (Université de Toronto, Canada)

4. Dr Rémi Quirion (Fonds de recherche du Québec, Montréal, Canada)

Ces questions/réponses ont fait l’objet d’une publication dans Clinical Chemistry (Pasic MD et al. Alzheimer Disease: Advances in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. Clin Chem 2011 Feb 10).

La maladie d’Alzheimer est la principalement forme de démence dans les pays occidentaux, affectant plus de 35 millions de personnes dans le monde.

Les symptômes les plus fréquemment observés sont la perte de mémoire, la confusion, l’irritabilité et le comportement agressif.

Les fonctions déclinent progressivement. L’espérance de vie d’un malade après diagnostic varie de 3 à 9 ans.

L’âge est le facteur de risque le plus important. Après 65 ans, l’incidence (nombre de cas) de la maladie double tous les 5 ans.

La pathogenèse de la maladie reste méconnue, mais l’on soupçonne déjà que la mort neuronale est due à l’accumulation de protéines (amyloïde, tau) qui ne peuvent plus se dégrader normalement, provoquant dans les neurones une production anormale de radicaux libres (stress oxydant), de molécules inflammatoires (c’est la neuro-inflammation), entraînant un mauvais fonctionnement des synapses et une mort neuronale.

Une faible proportion des cas d’Alzheimer sont des cas familiaux héréditaires (moins de 1%) survenant précocement, et sont associés à la présence de mutation de gènes. Il y a également une forte corrélation entre la présence d’une variante de l’apolipoprotéine E (apo E) et un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer.

Pour rappel :
La protéine ApoE existe sous trois formes (ou variantes) chez l’Homme : l’ApoE2, l’ApoE3 et l’ApoE4. On parle alors de polymorphisme de l’ApoE. Un homozygote possède deux allèles identiques e2/e2, e3/e3 ou e4/e4 du gène de l’ApoE tandis que les hétérozygotes ont deux allèles différents: e2/e3, e3/e4 ou e2/e4. L’allèle e4 est un facteur de risque important chez toutes les ethnies (l’effet est néanmoins fortement moins marqué dans la population hispanique). A titre d’exemple, un hétérozygote e3/e4 a en moyenne 3 plus de risque de développer la maladie d’Alzheimer et un homozygote e4/e4 a en moyenne 10 fois plus de risque de développer la maladie d’Alzheimer.

Les causes connues de la maladie d’Alzheimer

Pathogenèse : pouvez-vous résumer brièvement les nouvelles avancées en ce qui à trait aux mécanismes responsables du déclenchement de la maladie?

Nous avons compris depuis des années que le risque majeur de développer la maladie d’Alzheimer (MA) est l’âge.

De nouvelles données mettent en avant le lien entre les troubles métaboliques tels que le diabète et la MA et la découverte de gènes impliqués dans la MA.

Les études suggèrent l’existence de plusieurs mécanismes responsables de la mort neuronale et qui sont intereliés, tels que par exemple le rôle de la microglie* et de la neuroinflammation.

Il est enfin fort probable qu’un changement de style de vie empêche ou retarde l’apparition de la MA.

Selon le Dr David Holtzman, les résultats les plus marquant sont liés à la façon dont la pathologie s’installe avant que les symptômes apparaissent. Par exemple, l’accumulation d’amyloïde peut survenir 10 à 15 ans avant les premiers symptômes de la MA. Idem pour la protéine tau qui commence à s’accumuler dans le néocortex 3 à 5 ans avant les premiers symptômes. Les changements de ces biomarqueurs peuvent être détectés dans le liquide céphalorachidien, ainsi que par des techniques de neuroimagerie (par exemple l’imagerie utilisant une sonde marquant l’amyloïde).

*Microglie : ensemble de cellules microgliales, qui composent entre 5% et un quart des cellules du système nerveux central. À l’état de repos, ces cellules sont en contact avec les neurones avoisinants. Lorsque d’une lésion ou une maladie neurodégénérative, les microglies s’activent, migrent dans la direction de la lésion (par exemple les plaques amyloïde) et digèrent les micro-organismes et débris de neurones morts (c’est le principe de phagocytose).

Il semble que l’incidence de la MA augmente. Est-ce vrai et si oui, pouvez-vous spéculer sur ce qui peut arriver?

JML. Le système de santé a augmenté la longévité, un facteur contribuant à augmenter le nombre de patients atteints de la MA.

DH. Je ne suis pas au courant que l’incidence de la MA augmente. La prévalence augmente en revanche, car la population vieillit. La MA deviendra un problème de santé de plus en plus grave en raison de l’amélioration des traitements des maladies cardiovasculaires et du cancer.

G S-U. La plupart des maladies (e.g. maladies du cœur) peuvent être traitées, ce qui augmente le risque de développer une maladie neurodégénérative à un âge avancé. En plus de l’âge, d’autres facteurs de risque ont été mis en évidence et qui n’existaient pas auparavant, tels que l’obésité et le diabète.

RQ. Ce n’est pas réellement exact. Il est vrai qu’il y a plus de cas d’Alzheimer rapportés, mais cela est dû à une augmentation de la population en général.

Il existe souvent des cas d’Alzheimer à l’intérieur d’une même famille. Quelle est l’influence des facteurs héréditaires dans la maladie?

JML. L’identification des facteurs de risque liés à la forme tardive de la MA est le principal défi. Le principal facteur lié à la MA est la présence de l’allèle ApoE4, qui augmente le risque de 50%. Puisque la cause de la majorité des cas reste inconnue, d’autre facteurs de risque héréditaires restent à être identifiés. Certaines études se sont penchées sur l’association entre les gènes et la MA, et ont permis d’identifier au moins 42 autres gènes (autre que celui de l’apoE4) pouvant influencer l’apparition de la maladie.

DH. La forme tardive de la MA (au dessus de 60 ans) représente 99% des cas de la MA. La présence de la forme E4 de l’apoE augmente de 3 à 12 fois le risque de MA, suivant que l’individu possède respectivement une ou deux copies de l’allèle e4. A l’inverse, la présence de l’allèle E2 diminue ce risque. La mutation du gène de l’ApoE est le principal facteur de risque héréditaire, mais il en existe certainement d’autres. Il est peu probable que chacun d’entre eux est une influence aussi importante que celle de l’ApoE.

G S-U et RQ. Les porteurs de l’apoE4 sont sureprésentés dans la MA, L’allèle de l’apoE4 est un facteur de risque et non un facteur étiologique (facteur responsable d’une maladie).

Maladie d’Alzheimer : le diagnostic

Il est nécessaire de diagnostiquer le plus tôt la MA, afin de traiter le plus précocement possible les malades. Quelles sont les avancées les plus récentes dans le diagnostic?

De larges efforts ont été faits pour identifier les marqueurs biologiques dans le liquide céphalorachidien (LCR)* et le sang. La mesure du rapport entre la protéine tau et la protéine amyloïde dans le sang est un indicateur fiable d’une pathologie chez des sujets souffrant de la MA, mais également chez ceux n’ayant pas encore développé la maladie.

*Liquide céphalorachidien (LCR) : liquide de couleur jaune produit par le plexus choroïde et contenu dans les espaces délimités par les ventricules et constitué d’eau à 99 %. Le LCR contribuer à absorber les coups et diminuer la pression à la base du cerveau.

La neuroimagerie (par ex. la tomographie par émission de positon, IRM) est utilisée pour suivre la progression de la maladie, en déterminer l’état de gravité, et mesurer l’efficacité d’un traitement. L’utilisation de sonde marquant l’amyloïde permet de suivre l’accumulation de cette protéine et d’identifier les individus qui développeront des années plus tard la maladie. Ces efforts ont permis d’identifier les personnes à risque et de définir des stratégies de prévention ou de nouvelles thérapies susceptibles d’être appliquées avant l’apparition des premiers symptômes cognitifs.

Maladie d’Alzheimer : les thérapies actuelles

Quels sont les traitements actuels et les stratégies de prévention ? Il y a-t-il des médicaments en vue?

Il y a environ 200 études cliniques en cours dans le traitement de la MA en Amérique du Nord. Jusqu’à ce jour, les thérapies consistant à traiter les symptômes ont connu un modeste succès : c’est le cas des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (ex. Aricept), des antagonistes des récepteurs NMDA (ex. mémantine) qui n’arrêtent pas la progression de la maladie mais peuvent temporairement améliorer la cognition et diminuer certains autres symptômes.

Les essais cliniques destinés à modifier le cours de la maladie n’ont pas montré d’amélioration sur la performance cognitive.

La nouvelle stratégie est de traiter le plus tôt possible les patients. Le pipeline (c’est-à-dire les médicaments en cours de développement) est plus important aujourd’hui qu’il ne l’était il y à 20 ans. Il comprend des médicaments visant à diminuer l’amyloïde dans le cerveau des patients. Il semble cependant que ces médicaments seraient efficaces s’ils étaient administrés en prévention, c’est-à-dire au stade présymptomatique (stade précédant les symptômes) de la MA.

Certaines pistes préventives ont cependant connu des déceptions, telles que le contrôle de la pression sanguine. D’autres études épidémiologiques permettent de penser que l’activité mentale et physique ont des effets protecteurs, mais cela reste à confirmer sur une plus grande échelle.

Des chercheurs estiment que des produits vendus sans ordonnance (over-the counter) tels que certains anti-inflammatoires, le Ginkgo biloba, la lécithine, le curcumin sont efficaces? Croyez-vous que cela soit vrai?

Les essais cliniques financés par l’Institut National du Vieillissement (US National Institute on Aging) et le Centre National de la Médecine Alternative et Complémentaire (US National Center for Complementary and Alternative Medicine) ont été des échecs, probablement parce que les traitements sont appliqués trop tard, une fois que les pertes de mémoires sont présentes. En ce qui à trait aux anti-inflammatoires, les études prospectives réalisées sur des patients souffrant d’arthrite ont montré que l’administration à long terme s’accompagne d’un risque réduit de démence.

Cette observation est cependant contredite par les essais cliniques indiquant que les AINS n’ont aucun effet bénéfique sur des patients Alzheimer. Cette différence peut s’expliquer par le fait que les cohortes étudiées avaient des caractéristiques différentes (dans le cas des études prospectives*, les patients traités étaient asymptômatiques, contrairement aux patients sélectionnés dans les études cliniques).

*Etude prospective. Etude au cours de laquelle les participants sont sélectionnés au début de l’étude et suivis au cours du temps (c’est le contraire de l’étude rétrospective). L’étude prospective suit les événements tels qu’ils arrivent.

Les nouvelles technologies (imagerie, immunologie,etc.) vont-elles permettre de mieux comprendre la pathogenèse et faciliteront-elles le développement de nouveaux traitements dans la procHaine décennie?

On estime que le début de la MA débute environ dix ans avant l’apparition des premiers symptômes. Par conséquent,la technique de neuroimagerie pourrait identifier les individus à risque avant même que les premiers symptômes n’apparaissent.

D’autre part, il serait nécessaire de développer de nouveaux biomarqueurs plus fiables permettant de diagnostiquer très tôt la maladie et les sous-catégories de patients (partant de l’hypothèse qu’il existe plusieurs sous-type de MA, comme il existe plusieurs formes d’hypertension affectant soit les vaisseaux, soit les reins).

Il est raisonnable de penser que l’on développera dans les cinq années des biomarqueurs qui, couplés à la neuroimagerie et la biologique moléculaire, traiteront les patients de manière plus personnalisée. Il est enfin fort probable que le traitement de la MA réside en une thérapie utilisant une combinaison de plusieurs médicaments, sur le modèle utilisé dans le traitement du SIDA.

Certains émettent l’hypothèse que les anticorps dirigés contre l’amyloïde sont capables d’enlever cette protéine du cerveau et d’arrêter, voire de renverser la progression de la maladie. Quelles sont les dernières avancées?

Les essais cliniques abordant une approche passive et active ont permis de conclure que l’immunothérapie* provoque de nombreux effets secondaires (vascularite, encéphalopathie, augmentation de l’angiopathie amyloïde) et des inconvénients d’ordre pratique (fréquentes visites du patient par le personnel soignant, coûts élevés).

Il est probable que les premiers essais cliniques n’aient pas été assez rigoureux, ce qui explique que les résultats obtenus ne sont pas concluants.

Certains suggèrent que le vaccin s’avère efficace seulement chez ceux ayant produit des anticorps.

Les résultats de deux essais cliniques de phase 3** détermineront si effectivement le fait d’enlever l’amyloïde du cerveau stoppera le déclin cognitif. Il est fort possible que le vaccin ne soit efficace que chez un groupe de patients chez qui l’accumulation de l’amyloïde joue un rôle délétère important. Cependant, il serait préférable de traiter les patients asymptomatiques afin d’augmenter la probabilité de réussite.

*Immunothérapie : traitement consistant à administrer des molécules qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme afin de lutter contre un maladie. Dans la maladie d’Alzheimer, l’immnothérapie consiste à dimunuer la production d’amyloïde dans le cerveau en stimulant le système immunitaire (immunothérapie active) ou en produisant des anticorps spécifiques se fixant sur le peptide amyloïde (immunothérapie passive).

**Etude clinique de phase 3. Etude clinique faisant suite à l’étude clinique de phase 2, portant sur un nombre important (au moins un millier) de patients. Les participants reçoivent soit la molécule à tester, soit un médicament standard.