Démence à corps de Lewy

La démence à corps de Lewy se caractérise par un déclin cognitif, des troubles visuels et spatiaux, des fluctuations de la vigilance et de l’attention, des hallucinations et des troubles moteurs.

La plupart des cas de démence à corps de Lewy sont sporadiques. Certains cas héréditaires ont été rapportés.

Historique

1912: le scientifique Friederich Lewy observe pour la première fois des ‘inclusions’ d’une dizaine de microns (un millième de millimètre) de diamètre, à l’intérieur des neurones. Ces inclusions, formées de dépôts de protéines appelées alpha-synucléine, avaient été décrites auparavant dans la maladie de Parkinson. Ces inclusions sont par la suite appelées corps de Lewy.

1923: Friederich Lewy signale l’existence de troubles mentaux chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Il suggère la présence de ‘corps étrangers’ (appelés ultérieurement corps de Lewy par le Pr Tretiakoff) à l’intérieur des neurones.

1961: le Pr Okazaki rapporte le cas de deux patients atteints de démence associée à des troubles du comportement et moteurs. L’autopsie révèle la présence de corps de Lewy dans le cortex cérébral.

1984: Le Pr Kosaka propose le terme de maladie à corps de Lewy après avoir recueilli un certain nombre de cas de patients atteints de démence. Ces patients présentaient des corps de Lewy dans  le  tronc  cérébral  et  dans  certaines  régions  du  lobe  temporal  liées  au  système limbique (cortex cingulaire antérieur, amygdale et hippocampe).

1996: Un groupe de chercheurs organise une conférence dans le but de définir les critères diagnostiques de ce qui appelé maintenant la démence à corps de Lewy (en abrégé DCL). La DCL est donc définie comme une démence neurodégénérative regroupant les termes suivants : maladie diffuse à corps de Lewy, maladie corticale à corps de Lewy, maladie à corps de Lewy, la démence sénile de type Lewy, la démence avec corps de Lewy, la variante à corps de Lewy de la maladie d’Alzheimer.

Ce groupe de travail révisa les critères diagnostiques cliniques et pathologiques et inclut de nouvelles recommandations sur la manière de mieux déceler les symptômes cliniques.

Epidémiologie de la démence à corps de Lewy

La DCL représente de 10% à 22% des cas de démence après autopsie. A titre de comparaison, la maladie d’Alzheimer et la démence vasculaire représentent respectivement 40-70% et 10-15% des cas de démence. Elle représente donc la seconde cause de démence.

L’âge moyen d’apparition se situe entre 50 et 70 ans, et touche plus particulièrement les hommes. Une minorité de patients atteint de DCL souffre également de la maladie de Parkinson. Cependant, contrairement aux patients atteints de Parkinson, les symptômes moteurs sont généralement bénins et ne s’accompagnent pas de tremblements de repos. La plupart des personnes atteintes de DCL présentent des symptômes et lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

Facteurs génétiques

La plupart des cas de DCL sont sporadiques, c’est-à-dire qui affectent les individus de manière irrégulière. Il existe cependant des mutations génétiques qui peuvent augmenter le risque de développer une forme sporadique de la maladie.

Il existe également des formes familiales de la maladie, s’expliquant par la mutation de gènes (par exemple le gène de l’alpha-synucléine).

Lésions histologiques de la démence à corps de Lewy

Les corps de Lewy. Ces lésions typiques de la DCL contiennent des protéines appelées alpha- synucléine et ubiquitine. Ces corps de Lewy se trouvent à l’intérieur des neurones situés dans les régions corticales (hippocampe, cortex cingulaire, amygdale, noyau basal de Meynert, hypothalamus) et sous-corticales (substance noire, locus coeruleus, noyau du raphé, noyau moteur du nerf vague) du cerveau. Les régions du cortex frontal sont moins touchées.

La présence des corps de Lewy dans les régions corticales semble reliée à la détérioration des fonctions intellectuelles.

On observe des prolongements de corps de Lewy dans les régions du système limbique et du lobe temporal.

Corps de Lewy et Alzheimer. Une proportion notable de patients DCL présente des lésions évocatrices de la maladie d’Alzheimer : dépôts de filaments appariés en hélice (également appelés dégénérescences neurofibrillaires) et plaques amyloïdes. Toutefois, ces dépôts de filaments sont moins fréquents dans les cerveaux de patients DCL. Selon l’échelle de Braak, leur nombre se situe entre ceux d’un sujet sain de même âge et celui d’un patient Alzheimer. En revanche, le nombre de plaques amyloïde est sensiblement identique dans les deux maladies, et apparaissent plus diffuses dans la DCL.

Corps de Lewy et maladie de Parkinson. Les corps de Lewy sont détectés dans les régions sous- corticales (substance noire et locus coeruleus) de cerveaux de patients parkinsoniens.

La neuroimagerie fait état d’une légère atrophie de l’hippocampe dans la DCL, comparée à des cerveaux de sujets sains. L’activité du cortex visuel primaire est réduite chez les patients souffrant de DCL.

D’autres types de lésions – appelées spongioses – apparaissent dans les régions du lobe temporal, en particulier l’amygdale.

Modifications des neurotransmetteurs

La présence de ces lésions dans certaines régions spécifiques du cerveau a bien entendu des répercussions sur le fonctionnement des neurones.

La démence à corps de Lewy s’accompagne d’une perte de neurones dans la substance noire et le noyau basal de Meynert, entraînant respectivement une baisse de la production des neurotransmetteurs appelés dopamine (DA) et acétylcholine (Ach).

L’Ach est le neurotransmetteur de la mémoire et de l’attention, alors que la DA est impliquée dans le contrôle de la motricité.

La mort des neurones sécrétant l’Ach est vraisemblablement responsable des troubles cognitifs affectant en particulier l’attention, la concentration, les capacités visuo-spatiales, ainsi que les hallucinations visuelles.

Les troubles moteurs de type parkinsonien sont provoqués quant à eux par une perte des neurones de la substance noire produisant la DA. Une perte neuronale a également été décrite dans le locus coeruleus, une région du cerveau étroitement liée au système limbique et synthétisant la noradrénaline, un neurotransmetteur excitateur. Cette mort neuronale peut être à l’origine des troubles du comportement du sommeil paradoxal observé dans la maladie.

Trois principaux systèmes neuronaux sont donc touchés dans la DCL: systèmes cholinergique (Ach), dopaminergique (DA) et noradrénergique (NA).

Le système cholinergique. Le noyau basal de Meynert (cercle noire) contient des corps cellulaires de neurones (cercle noir) se projetant vers une grande partie du cortex et l’amygdale (flèches noires). Ces neurones synthétisent l’acétylcholine, un neurotransmetteur impliqué dans le stockage et le rappel de la mémoire, la motivation et l’attention. On observe une perte importante de neurones du noyau basal de Meynert dans la DCL et la maladie d’Alzheimer (environ deux tiers de perte). L’autre noyau sécrétant l’acétylcholine est le septum (cercle bleu), dont les neurones se projettent dans l’hippocampe (flèche bleue).

Le système dopaminergique. La substance noire est composée de neurones (cercle vert) se projetant dans le striatum (une région cérébrale impliquée dans les fonctions motrices). Ces neurones synthétisent la dopamine et sont particulièrement touchés dans la DCL et la maladie de Parkinson.

Le système noradrénergique. Le locus coeruleus (cercle rouge), situé dans le tronc cérébral, contient des neurones se projetant dans le cortex, le cervelet et la moelle épinière (flèches rouges). Ces neurones synthétisent la noradrénaline, un neurotransmetteur excitateur.

Ce tableau résume les caractéristiques pathologiques et biochimiques de la démence à corps de Lewy (DCL), maladie d’Alzheimer (MA) et la démence associée à la maladie de Parkinson (DMP*).

*DMP : bien que la maladie de Parkinson se traduise essentiellement par des troubles neurologiques moteurs, plus de la moitié des patients parkinsoniens développent une démence après la 5e année.

DCL	MA	DMP
Types de lésions
Plaques amyloïdes	++	++ (cortex pariétal, temporal et occipital)	0
Dépôts de filaments appariés en hélice	+ (confinés dans les régions limbiques)	++	0
Corps de Lewy	++ (substance noire, locus coeruleus, cortex temporal, système limbique, cortex visuel associatif)	0	+ (régions sous- corticales : substance noire et locus coeruleus)
Biochimie
Baisse des niveaux d’acétylcholine	++	++	+
Baisse des niveaux de dopamine	++ (striatum)	0	++

Légende:

• ++: caractéristique de la maladie
• +: occasionnel
• 0: rare

Ces différences indiquent que la DCL est une pathologie distincte, et non une variante des maladies d’Alzheimer et de Parkinson, mais ayant les traits de l’une et de l’autre.

Signes cliniques de la démence à corps de Lewy

Les signes cliniques se caractérisent à la fois par des troubles neurologiques, psychologiques et comportementaux, se déclarant insidieusement et progressant sur une période de plusieurs mois à plusieurs années. L’âge d’apparition de la DCL varie entre 50 et 80 ans. Les hommes sont légèrement plus affectés que les femmes.

Selon les recommandations du groupe d’experts internationaux, les critères indispensables au diagnostic de la DCL sont:

• Une démence progressive, c’est-à-dire un déclin cognitif progressif suffisamment important pour interférer avec les activités de la vie quotidienne (activités domestiques et sociales).

• Prédominance de troubles visuels et spatiaux (par ex. le patient ne reconnaît plus un parcours qu’il emprunte habituellement). Les fonctions exécutives (raisonnement, prise de décision, pensée abstraite …) déclinent également. Les déficits visuospatiaux sont dus à la présence des corps de Lewy dans le cortex visuel associatif, situé à la base des lobes temporal et occipital. A noter que ces lésions ne sont pas responsables du ralentissement des fonctions motrices. Le déficit de perception est semble-t-il à l’origine des troubles délirants et  d’erreur d’identification (par exemple la paramnésie, le syndrome de Capgrasou le fait de ne pas reconnaître un proche). Le patient souffre également d’un déficit d’attention important.

• Des troubles de mémoire (en particulier la mémoire verbale) qui ne se déclarent pas nécessairement en début de maladie, mais qui empirent graduellement.

A ces critères principaux, s’ajoutent des critères dits secondaires. Deux critères suffisent au diagnostic de DCL probable, un critère pour le diagnostic de DCL possible).

• Fluctuations de la vigilance et de l’attention. Ces fluctuations cognitives sont plus marquées et plus fréquentes que chez le patient Alzheimer ayant un déficit cognitif comparable. Elles sont d’une durée très variable et s’apparentent à des troubles délirants – elles sont parfois qualifiées de ‘pseudodélire’. Les signes caractéristiques sont : perte d’attention, langage incohérent, hypersomnolence, troubles de la conscience, regard posé dans le vide. Le patient revient subitement à un état normal, ce qui déroute la famille. La prévalence des fluctuations varie de 25 à 75 %. Les médecins inexpérimentés peuvent rencontrer des difficultés à déterminer si ces fluctuations sont un des critères secondaires de DCL.

Un questionnaire comprenant quatre items évalue avec une certaine précision la présence de ces fluctuations. Ces items sont :

• la personne somnole et a un comportement léthargique en journée, bien qu’elle fasse ses nuits,

• elle dort au moins deux heures pendant la journée (avant 19heures),

• elle a un regard perdu pendant de longs moments et

• parfois des pensées désordonnées et confuses.

Ce questionnaire décèle avec une forte probabilité (valeur prédictive positive* = 83%) la présence d’une DCL (et l’absence d’une maladie d’Alzheimer) si trois des quatre critères sont remplis.

Valeur prédictive positive d’un signe pour un diagnostic : probabilité que le diagnostic soit vrai si le signe est présent.

• Hallucinations visuelles récurrentes et détaillées, parfois accompagnées d’hallucinations auditives. Elles constituent un des signes cardinaux de la maladie, bien qu’elles apparaissent également d’en d’autres formes de maladies mentales (maladie d’Alzheimer, démence vasculaire, psychose hallucinatoire). Les hallucinations surviennent au stade précoce de la maladie et sont persistantes. Elles se présentent sous la forme d’images tridimensionnelles inoffensives, représentant des personnes, des animaux ou des objets. Les patients souffrant précocement d’hallucinations visuelles voient généralement leur état physique et mental s’aggraver plus rapidement. Un déficit en acétylcholine dans le lobe temporal est vraisemblablement responsable de ces hallucinations visuelles. Il est à noter que le cortex visuel associatif du lobe temporal contient des corps de Lewy.

• Troubles moteurs de type parkinsonien. La grande majorité des malades (jusqu’à 70%) présentent des signes parkinsoniens. Ces troubles sont généralement légers. Ils précèdent ou suivent les troubles cognitifs et comportementaux dans un intervalle de temps ne dépassant pas un an. Si tel n’est pas le cas, le médecin posera un diagnostic différentiel: autre syndrome parkinsonien, démence associée à une maladie de Parkinson. La bradykinésie (ralentissement des mouvements du corps) est le principal symptôme. Un trouble de la marche, une démarche instable, une rigidité des membres et une dystonie peuvent apparaître au fur et à mesure que la maladie progresse, ou en réponse à un traitement avec des antipsychotiques (par ex. clozapine, rispéridone) en vue d’apaiser les hallucinations. En revanche, les tremblements de repos sont rares.

D’autres critères supportent la présence d’une DCL:

• Une hypotension artérielle orthostatique et une instabilité posturale, se traduisant par des vertiges, syncopes, pertes transitoires de conscience, s’accompagnant ou non de chutes. L’hypotension orthostatique avec syncope est observée chez un quart des patients.
• Hypersensibilité aux antipsychotiques (neuroleptiques). Les effets indésirables dont souffrent les patients avec DCL et traités aux antipsychotiques sont fréquents : sédation, rigidité, instabilité posturale, chutes et état confusionnel. Le risque de mortalité est double chez les patients traités aux antipsychotiques.
• Troubles oculomoteurs.
• Troubles du sommeil. Le sommeil paradoxal (période onirique du sommeil) se caractérise par une atonie musculaire chez les personnes saines. Les patients avec DCL développent des troubles du comportement du sommeil paradoxal avec secousses violentes des membres pendant l’activité onirique, agitation excessive, tonus musculaire persistant et une absence d’activité de l’électroencéphalogramme épileptiforme. Le patient se sent fatigué, mais n’est généralement pas conscient de ce comportement. Ces troubles peuvent être provoqués par des inhibiteurs de cholinestérase (par ex. Aricept, Exelon, Reminyl) prescrits dans le traitement des troubles cognitifs. Enfin, une étude à observé que ces troubles peuvent de plusieurs années, voire de plusieurs décennies une démence ou une maladie de Parkinson.
• Dépression. La dépression et l’apathie sont fréquentes et peuvent être reliées à la sévérité des troubles moteurs.
• Agitation psychomotrice.
• Idées délirantes, souvent élaborées.

Critères diagnostiques

Critères
Critères incontournables	Déclin cognitif progressif,   Trouble de mémoire persistant, pas nécessairement au stade précoce,   Déficit de l’attention et de la capacité visuelle/spatiale.
Signes importants de la maladie	Fluctuations cognitives,   Hallucinations visuelles récurrentes,   Symptômes moteurs de type parkinsonien.
Critères d’exclusion	P r é s e n c e d ‘ u n e m a l a d i e cérébrovasculaire (AVC, ischémique transitoire) validée par l’imagerie cérébrale,   Symptômes parkinsoniens ne survenant qu’au stade sévère de la démence.

Ces critères permettent de distinguer avec une faible marge d’erreur un patient atteint de DCL d’un sujet normal sain (spécificité* de l’ordre de 80-100%). En revanche, leur sensibilité** est faible et très variable (de 22 à 80%), suggérant que la prévalence de la DCL est sous-estimée.

On estime qu’un individu a 80% de risque d’être atteint d’une DCL s’il souffre:

• d’une démence progressive

• de symptômes parkinsoniens

• d’hallucinations visuelles

La communauté médicale met l’accent sur les fluctuations de la vigilance et de l’attention.

Diagnostic différentiel

Le médecin écartera le diagnostic de DCL et soupçonnera une autre pathologie selon que les symptômes sont dominés par des troubles moteurs de type parkinsonien, un déficit cognitif avec perte d’autonomie, ou des troubles psychologiques et comportementaux. Les affections proches de la DCL sur lesquelles le médecin portera une attention particulière sont les suivantes :

• Maladie d’Alzheimer (MA). Les troubles de mémoire épisodique (rappel d’événements récents) sont plus précoces et plus marqués dans la MA que dans la DCL. Les patients atteints de DCL ont en revanche une mémoire de travail plus atteinte, et des troubles de l’attention, d’erreur d’identification et des idées délirantes plus marqués. Les hallucinations visuelles sont observées plus tardivement dans la MA. Si la démence apparaît plus d’un an avant l’apparition de troubles moteurs, on privilégiera une MA accompagnée d’un syndrome parkinsonien.

• Démence vasculaire. Les troubles cognitifs observés dans la démence vasculaire dépendent de la localisation de l’infarctus cérébral, et sont parfois accompagnés d’un état apathique et de troubles moteurs. Les lésions cérébrovasculaires sont peu fréquentes dans la DCL.

• Troubles moteurs de type parkinsonien. Si les troubles moteurs précèdent de plus d’un an les troubles cognitifs et comportementaux, la présence d’une maladie de Parkinson ou d’une autre forme de parkinsonisme est vraisemblable. La maladie de Parkinson est probable si le patient souffre de tremblements au repos et une d’instabilité posturale.

D’autres formes de parkinsonismes peuvent être envisagées telles que :

• La paralysie supranucléaire progressive , se différentiant de la DCl par un trouble de la démarche plus marqué et l’absence d’idées délirantes. Le patient présente également des troubles oculomoteurs.

• L’atrophie multisystématisée, qui ne s’accompagne que très rarement d’une démence. Ce syndrome parkinsonien est dominé par une rigidité, une akinésie (lenteur d’initiation des mouvements), et des signes de dysautonomie (hypotension orthostatique, anomalies pupillaires, troubles sphinctériens).

• Une dégénérescence corticobasale: les troubles apraxiques sont plus prononcés que dans la DCL. Les signes moteurs (akinésie, rigidité) sont très asymétriques.

• La maladie de Creutzfeld-Jacob. Bien que les deux maladies possèdent des caractéristiques communes (anomalies de l’électroencéphalogramme, contractions musculaires), l’évolution de la maladie de Creutzfeld-Jacob est généralement fatale en moins d’un an. L’analyse du liquide céphalo-rachidien peut aider au diagnostic, mais seule l’autopsie peut le confirmer.

• Schizophrénie. Egalement appelée psychose hallucinatoire, celle-ci est privilégiée si les hallucinations sont à la fois visuelles et auditives (par exemple le patient entend des voix lui disant de se faire du mal), et s’accompagnent d’idées délirantes sans déclin cognitif ni trouble moteur.

• Démence métabolique. Des tests de laboratoires –tests sanguins, évaluation du fonctionnement thyroïdien, niveaux sanguins de vitamine B12, imagerie cérébrale- permettront d’éliminer ou non une déficience en vitamine B12 (souvent accompagnée d’une psychose), un hypothyroïdisme (sécrétion insuffisante de la thyroïde entraînant un ralentissement psychomoteur, des troubles des fonctions exécutives et une psychose). L’imagerie cérébrale permet ou non d’éliminer la présence de lésions (lésions des noyaux des ganglions de la base, du thalamus et du cortex visuel associatif) ou d’anomalies cérébrales (hydrocéphalie, hématome subdural) provoquant des symptômes semblables à ceux observés dans la démence à corps de Lewy. L’imagerie peut également déceler des tumeurs cérébrales affectant le lobe temporal inférieur et responsables d’hallucinations et de confusion. Ces tumeurs sont néanmoins rares.

Traitements

Le traitement des troubles psychotiques et comportementaux par des antipsychotiques est délicat car ces patients présentent une hypersensibilité à cette classe de médicaments.

Cette hypersensibilité aggrave le syndrome moteur et induit des états d’agitation aigue, entraînant une institutionnalisation.

Les antipsychotiques sont les médicament de choix, tout en limitant sa posologie. En effet, qu’il soient typiques et atypiques, ils augmentent le risque :

• de décès et d’AVC chez la personne âgée souffrant de démence. Les facteurs de risque sont les suivants: âge supérieur à 65 ans, existence d’une sédation, d’une malnutrition, d’une déshydratation, d’une affection pulmonaire ou d’un traitement concomitant aux benzodiazépines.
• de chute, ce risque étant déjà présent dans la DCL.

Ils pourraient également aggraver le déficit cognitif en favorisant l’apparition des lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (dépôts d’amyloïdes et neurofibrilles).

La rivastigmine, médicament prescrit dans les troubles cognitifs dans la maladie d’Alzheimer, semble diminuer les symptômes neuropsychiatriques (ex. délire) dans la DCL et améliorer la qualité de vie de ces patients.

Cas clinique

Un patient âgé de 80 a été hospitalisé dans une unité psychiatrique, pour des troubles comportementaux (agressivité, état confusionnel) suite à un traitement avec un antipsychotique.

Cette personne a été diagnostiquée préalablement avec une démence associée à un syndrome moteur avec des :

• troubles cognitifs: troubles spatiaux temporels, gnosiques et pratiques ;

• troubles moteurs : visage figé, troubles de la voix et de la déglutition, marche difficile,.

Il recevait la rivastigmine et la piribédil (un agent dopaminergique) depuis un an.

Malgré l’arrêt du traitement à l’antipsychotique (remplacé par un anxiolytique), le patient continuait de présenter une agitation. Un autre anxiolytique a été prescrit accompagné d’un traitement à la clozapine à faibles doses. Les troubles de la marche se sont rapidement réduits, ainsi que ses troubles psychotiques (hallucinations, agitation, agressivité).