Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Médicaments




Définition

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (ou AINS) sont des médicaments utilisés pour soulager la douleur et l’inflammation. La consommation d’AINS représente la moitié de la consommation totale chez les plus de 65 ans dans les pays industrialisés.

 

Indications chez la personne âgée

Ils sont prescrits dans le traitement des rhumatismes chroniques et dans certains types d’arthroses invalidantes.

La prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens comme médicaments d’appoint est à éviter dans les cas suivants: soulagement de maux de tête/migraine ou douleur accompagnant une opération chirurgicale ou une blessure (voir effets indésirables et précautions d’emploi).

 

Comment les AINS fonctionnent-ils ?

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent l’action d’une enzyme présente dans la cellule et appelée cyclo-oxygénase (ou Cox) 1. Cette inhibition conduit à une diminution de la production de prostaglandines (lipides produits par les cellules lors d’une inflammation) et une augmentation de la température du corps.

La nouvelle génération d’AINS n’inhibe que la forme Cox-2. Ces AINS sont mieux tôlérés, car ils ne bloquent que les prostaglandines sans modifier la température du corps.

Les AINS ont une action antiplaquettaire, car ils inhibent les thromboxanes A2, qui sont des prostaglandines favorisant l’agrégation des plaquettes.

 

Quels sont les différents AINS ?

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens les plus populaires sont l’aspirine et l’ibuprofène.
Les coxibs constituent une nouvelle classe d’AINS inhibant la Cox-2. Ils comprennent célécoxib, étoricoxib, parécoxib, rofécoxib et valdécoxib. 

Voici les AINS les plus fréquemment prescrits (le nom commercial est entre parenthèses): Aspirine (Aspégic ®), carprofène, célécoxib (Celebrex ®), diclofénac (Cataflam ®, Voltarène ®, Arthrotec ®), indométacine (Dolobid ®), étoricoxib (Arcoxia ®),étodolac (Lodine ®), fénoprofène (Nalfon ®), floctafénine, flurbiprofène (Ansaid ®, Cébutid®), ibuprofène (Motrin ®, Advil ®, Vicoprofen ®, Brufen ®), indométacine (Indocin ®), kétoprofène (Oruvail ®, Orudis ®, Actron ®, profénid ®), kétorolac (Toradol ®), loxoprofène, méclofénamate, méfénamate (Ponstel ®), méloxicam (Mobic ®), nabumétone (Relafen ®), naproxène (Aleve ®, Apranax ®, Naprosyn ®, Anaprox ®, Naprelan ®, Naprapac ®), nimésulide, oxaprozin (Daypro ®), oxyphenylbutazone, parécoxib (Dynastat ®), phénylbutazone, piroxicam (Feldene ®), rofécoxib (Vioxx ®), salsalate (Amigesic ®), sulindac (Clinoril ®), tiaprofenate, tolmetin (Tolectin ®), valdécoxib (Bextra ®).

Les AINS sont facilement absorbés et se lient à l’albumine sérique, ce qui augmente le risque d’effets secondaires indésirables et d’interactions avec d’autres médicaments (voir mises en garde/précautions d’emploi).

Les AINS ont une durée d’action variable : les AINS à durée d’action brève sont l’aspirine, le kétoprofène, l’indometacine, et ceux à durée d’action prolongée sont le naproxène et le sulindac.

 

Efficacité clinique

L’inflammation semble contribuer à la mort neuronale dans la maladie d’Alzheimer (MA). En effet, les niveaux de la Cox-2 et d’autres molécules inflammatoires (par exemple les cytokines) sont élevés dans le cerveau de patients atteints d’Alzheimer. De plus, les études réalisées chez l’animal ont montré que les cytokines augmentent la formation d’amyloïde dans le cerveau (l’amyloïde est une protéine s’accumulant dans les tissus cérébraux des malades Alzheimer. Elle est en grande partie responsable de la mort neuronale dans cette maladie).

Les chercheurs ont soulevé l’hypothèse que l’arrêt ou le ralentissement de l’inflammation retarderait l’apparition de la maladie d’Alzheimer et/ou ralentirait sa progression.

Prévention de la démence
Plusieurs études épidémiologiques ont été publiées sur les effets préventifs et curatifs des anti-inflammatoires dans la démence avec des résultats contradictoires en apparence.

En 2008, plus de trois mille volontaires sains de plus de 65 ans ont participé à une étude de grande envergure visant à étudier l’association entre prise d’AINS et risque de maladies neurodégénératives. Les résultats rapportent une corrélation négative entre une prise d’anti-inflammatoires et une diminution du risque de démence (-24%), et de maladie d’Alzheimer (-37%) en particulier. En revanche, ces médicaments n’ont aucun aucune incidence sur la démence vasculaire. Une étude attentive des résultats souligne que cette diminution n’apparaît que chez les personnes à risque portant la forme E4 de l’apolipoprotéine E. (Source : Neurology 2008 Jan 70:17-24). 

La même année, une revue répertoriant 6 essais et portant sur plus de 13000 participants concluent que dans l’ensemble les AINS diminuent de 23% le risque de développer une maladie d’Alzheimer.

Une autre étude portant sur 200 000 personnes âgées de 55 et plus indiquent également que celles traitées avec un AINS pendant 4 ans et plus ont un risque moindre (-24%) de MA, comparées à celles n’ayant jamais été traitées. L’ibuprofène semble le plus efficace avec un risque abaissé de 44%. En revanche, les effets des autres médicaments (en particulier le naproxène) ne sont pas concluants. (Source : Vlad SC et al. Protective effects of NSAIDs on the development of Alzheimer disease. Neurology. 2008 May 6;70:1672-7). 

Enfin, une étude canadienne publiant en 2012 a regardé l’association entre la prise de AINS et l’incidence des troubles cognitifs légers chez plus de 5000 personnes suivies pendant 10 ans. Il apparaît que les AINS diminuent le risque de maladie d’Alzheimer et, dans une moindre mesure, de déclin cognitif léger (Sources : Alzheimers Dement. 2012 May;8(3):219-26.). 

Globalement, les études épidémiologiques rapportent un effet préventif des AINS sur la maladie d’Alzheimer avec une réduction du risque de 28%, par rapport à ceux n’ayant pas pris ce type de médicaments. Cette diminution était surtout importante (-64%) chez ceux qui en prenaient sur le long terme.

En revanche,  les essais cliniques n’ont rapporté aucun effet préventif significatif des anti-inflammatoires non-stéroidiens chez les individus sans démence. Contrairement aux études épidémiologiques, les études cliniques sont généralement plus rigoureuses

Wang J, Tan L, Wang HF, Tan CC, Meng XF, Wang C, Tang SW, Yu JT. Anti-inflammatory drugs and risk of Alzheimer’s disease: an updated systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):385-96. doi:10.3233/JAD-141506.

Les résultats provenant des essais cliniques contredisent ceux obtenus lors d’études épidémiologiques. Une telle divergence est également apparue avec les estrogènes et les statines.

La communauté médicale considère dans son ensemble les essais cliniques donnent une meilleur image de l’effet d’un médicament, contrairement aux données épidémiologiques dont les résultats peuvent être biaisés par des paramètres non identifiés (par exemple il est possible que les personnes prenant des AINS ont une tendance à exercer une activité physique plus soutenue, considérée comme un facteur de protection). En conclusion, les effets protecteurs des AINS sont peu probables, même à titre préventif.

Selon certains cliniciens, ces résultats négatifs s’expliqueraient par le fait que les AINS sont inefficaces lorsque les symptômes se sont déjà manifestés. D’autres confrères s’interrogent sur le type d’AINS utilisé ainsi que la dose utilisée dans les essais cliniques.

L’absence d’effet neuroprotecteur des AINS confortent l’idée que la neuroinflammation n’est pas la principale cause de la MA. Certains cliniciens pensent que les AINS ne seraient efficaces que chez les individus à risque, ayant par exemple des antécédents familiaux.

Un essai clinique en phase 3 est actuellement en cours avec un anti-inflammatoire appelé flurbiprofène (Flurizan, Myriad pharmaceuticals) sur des patients Alzheimer (stade léger à modéré). Cette molécule diminue la production d’amyloïde dans le cerveau. Cependant, cette molécule n’améliore pas la cognition des malades. 

Traitement de la dépression

Plusieurs études ont rapporté des effets antidépresseurs de certains anti-inflammatoire, accompagnés cependant d’effets secondaires. Selon un revue scientifique ayant pris en compte 10 essais cliniques (6262 participants), il apparait que  le traitement avec un anti-inflammatoire (anti-inflammatoire non stéroidien ou inhibiteurs la cyclo-oxygénase ou COX)  réduit les symptômes dépressifs par rapport au placebo, sans qu’il  ait plus d’effets secondaires (troubles gastro-intestinaux ou cardiovasculaires). En moyenne, les traitements ont duré 12 semaines.  Les auteurs concluent que :

les anti-inflammatoires, en particulier le célécoxib, diminuent les symptômes dépressifs sans risque accru d’effets indésirables.

 

Effets indésirables (les plus fréquents)

– Système cardiovasculaire : hypertension, aggravation de l’insuffisance cardiaque.
– Système hématologique: thrombocytopénie, anémie.
– Système nerveux: confusion.
– Système rénal: insuffisance rénale, néphropathie, rétention d’eau et de sels.
– Système digestif: diarrhée, ulcère gastroduodenal, dyspepsie, hémorragies digestives.

Le risque d’effets secondaires augmente avec la durée et les doses du traitement. 

L’incidence de troubles et maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque et hypertension) augmente de près de deux fois chez les patients traités avec le rofécoxib, comparée à ceux traités avec un placebo. En 2005, l’agence de santé américaine (US Food and Drug Administration) a demandé aux laboratoires commercialisant les inhibiteurs de Cox-2 de mettre l’accent sur le risque d’accidents cardiovasculaires et de saignements gastro-intestinaux que peuvent provoquer ces médicaments. Le rofécoxib et le valdécoxib ont été retirés du marché en raison de leur possible dangerositét. 

Les personnes âgées sont plus sensibles que les jeunes adultes aux effets secondaires des AINS. En effet, il existe un risque d’aggravation du danger d’accumulation par diminution de la clairance et une augmentation de la demi-vie, parfois sans signe d’alarme en cas de toxicité. Les personnes âgées sont plus enclines à développer les effets secondaires suivants : confusion, gonflement du visage et des membres inférieurs, baisse soudaine du volume urinaire. Les personnes âgées sont aussi plus susceptibles à souffrir de graves complications gastro-intestinales. Des troubles reliées à la circulation sanguine peuvent aussi survenir chez les personnes âgées traîtées au phénylbutazone. Le risque d’insuffisance rénale et d’aggravation de l’insuffisance cardiaque est multiplié par 2-3 chez la personne âgée.

Une étude portant chez les patients âgés hospitalisés, a rapporté l’existence d’une association entre l’utilisation d’AINS et le risque (multiplie par 10) de tomber, un effet largement dû à l’utilisation de faibles doses d’aspirine. 

Les médecins sont invités à peser soigneusement les avantages et les risques potentiels des AINS, et tenir compte d’autres options de traitement, avant de décider de prescrire un AINS. Si l’utilisation chronique d’un AINS est indiqué chez un patient, le dosage et la durée du traitement doivent le plus bas possible. Un traitement aux corticoïdes peut être une alternative lorsque les AINS sont contre-indiqués ou mal tolérés.

Les, AINS ne produisent pas de sédation ou de dépression respiratoire, et ne provoquent pas d’accoutumance.

 

Mises en garde/Précautions d’emploi

Les AINS doivent être prescrits avec précaution chez les patients ayant les problèmes médicaux suivants (liste non exhaustive): 
• Abus d’alcool ou de tabac
• Problèmes de saignement 
• Problèmes intestinaux 
• Diabète sucré 
• Hémorroïdes 
• Hépatite 
• Maladie ou antécédent de maladie rénale 
• Irritation de l’estomac ou du colon 
• Anémie 
• Asthme 
• Épilepsie 
• Rétention d’eau 
• Maladies cardiaques 
• Hypertension artérielle 
• Calculs rénaux 
• Faible nombre de plaquettes / globules blancs 
• Maladie mentale 
• Maladie de Parkinson 
• Ulcères

Les AINS sont déconseillés voire contre-indiqués s’ils sont associés avec les substances/médicaments suivants (liste non exhaustive): 
• Alcool (augmentation du risque d’hépatotoxicité)
• Barbituriques (augmentation du risque d’hépatotoxicité)
• Corticostéroïdes 
• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (risque d’insuffisance rénale).
• Anticoagulants oraux (effet anticoagulant amplifié)
• Antibiotiques / antifongiques (ciprofloxacine, enoxacine, traconazole, kétoconazole, loméfloxacine, norfloxacine, ofloxacine, cyclosporine)
• Lithium (médicament utilisé dans le traitement de l’humeur. Les AINS augmentent les niveaux sanguins de lithium)
• Phénytoïne (médicament utilisé dans le traitement de l’épilepsie).
• Penicillamine et méthotrexate (médicaments utilisés dans le traitement de l’arthrite).
• Probénécide (médicament utilisé dans le traitement de l’insuffisance rénale).
• Diurétiques (par ex. triamtérène. Risque d’insuffisance rénale). L’effet diurétique du furosémide et de la spironolactone est diminuée. • Antidiabétiques (les AINS favorisent l’action antiglycémiante des médicaments antidiabétiques).
• Ticlodipine et héparine (risque d’hémorragie).

 

Interaction des anti-inflammatoires non stéroïdiens avec les antidépresseurs

Des études réalisées à la fois chez la souris et chez l’homme suggèrent que la prise d’anti-inflammatoires (ibuprofène, aspirine et naproxène), réduit l’efficacité des antidépresseurs souvent prescrits dans le traitement de la dépression, l’anxiété et les troubles obsessionnels compulsifs. 54% des patients ne prenant pas d’anti-inflammatoires ou d’analgésiques ont répondu à l’antidépresseur, alors que ce taux de réponse chutaient à 40% chez ceux traités avec des anti-inflammatoires.

Ces résultats peuvent expliquer pourquoi beaucoup de patients dépressifs, traités en particulier avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, et prenant en parallèle des anti-inflammatoires, ne répondent pas au traitement.

Ils ont en particulier un impact sur les personnes âgées souffrant de dépression et de maladies arthritiques et qui, par conséquent, prennent à la fois ces deux classes de médicaments. Selon le Pr. Greengard (Centre de Fisher pour la maladie d’Alzheimer, The Rockefeller University, New York), l’un des auteurs principaux de l’étude, ces résultats suggèrent que « les médecins doivent mettre en balance les avantages et les inconvénients d’un traitement de maladies arthritiques à base d’anti-inflammatoire chez les patients dépressifs et traités avec des antidépresseurs  » (Source : Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 May 31;108(22):9262-7).

Publications

Feldman HH, Jacova C. Primary prevention and delay of onset of AD/dementia. Can J Neurol Sci. 2007 Mar;34 Suppl 1:S84-9.

ADAPT Research Group , Lyketsos CG, Breitner JC, Green RC, Martin BK, Meinert C, Piantadosi S, Sabbagh M. Naproxen and celecoxib do not prevent AD in early results from a randomized controlled trial. Neurology. 2007 May 22;68(21):1800-8.

Soininen H, West C, Robbins J, Niculescu L. Long-term efficacy and safety of celecoxib in Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;23(1):8-21. Epub 2006 Oct 26.

Aisen PS, Schafer K, Grundman M, et al. Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease progression: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289:2819-2826.

De Craen AJ et al. Meta-analysis of nonsteroidal antiinflammatory drug use and risk of dementia, Am J Epidemiol (2005) 161, pp. 114–120.

Launer LJ. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Alzheimer Disease: What’s Next? JAMA. 2003;289:2865-2867.

Launer L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk for Alzheimer’s disease: dissecting the epidemiological evidence. Drugs 2003;63:731-739.

Notes

1 Il existe deux formes de Cox: Cox-1 et Cox-2. La Cox-1 est la principale forme présente dans le cerveau, située principalement dans les cellules du cerveau appelées microglies. La Cox-2, située plutôt dans les neurones, s’exprime uniquement lors d’une inflammation.

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