Les récents essais cliniques visant à diminuer la présence d’amyloïde dans le cerveau de patients Alzheimer se sont soldés par des échecs. Par exemple, le laboratoire pharmaceutique Eli Lilly a arrêté son essai clinique de phase 3 (avec 2600 patients) portant sur le semagacestat (NGP555), un inhibiteur de la gamma-sécrétase. Non seulement la molécule ne freinait pas la progression de la maladie mais elle aggravait la performance cognitive des patients ainsi que leurs activités quotidiennes.

Le principal problème rencontré dans le développement des inhibiteurs de la gamma-sécrétase pour la maladie d’Alzheimer, est lié à l’apparition d’ effets secondaires sévères liés au blocage d’une molécule située dans les cellules et appelée Notch (par exemple hémorragies gastro-intestinales, maladie auto-immune.).

Un travail publié dans la prestigieuse Neuron ouvre la voie au développement d’inhibiteurs de la gamma-sécrétase, qui ont la particularité de ne pas affecter Notch, et donc en théorie plus efficaces et mieux tolérés, pour traiter la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont synthétisés plus de 1200 inhibiteurs de gamma-sécrétase, dont un portant le nom de NGP555 s’est avéré capable de réduire les niveaux d’amyloïde sur un modèle de souris transgéniques Alzheimer.

Rappel :
Gamma-sécrétase : enzyme qui favorise l’accumumation de la protéine d’amyloïde dans le cerveau. A contrario, l’alpha sécrétase favorise son élimination. Les récentes études cliniques ont eu pour objectif d’inhiber la première et de stimuler la seconde.

Glossaire

Essai clinique en phase I. Première étape de la vie d’un médicament ou d’un traitement. La phase I permet de déterminer la dose qui ne présente aucun danger ainsi que les possibles effets secondaires.

Essai clinique en phase II. Etude qui évalue l’efficacité clinique d’une molécule, et détermine ses éventuels effets secondaires. La phase 2 est subdivisée en deux phases : phases 2a et 2b. Alors que la phase 2a apprécie l’efficacité de la molécule sur un nombre limité (de 100 à 200) de patients, la phase 2b détermine la dose thérapeutique de la molécule sur une plus grande échelle (de 100 à plus de 300 patients). Le développement de la molécule peut s’arrêter durant cette phase si elle ne présente qu’une efficacité modeste et/ou des effets toxiques.

Essai clinique en phase III. Etude clinique contrôlée, randomisée et à double insu réalisée sur un grand nombre de patients (de 1000 à 3 000 et plus) visant à évaluer l’efficacité d’un médicament, en comparaison avec un traitement standard.

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