Rivastigmine

Médicaments
Substance active Nom commercial Laboratoire
Tartrate hydrogéné de rivastigmine Exelon® Novartis Pharma




La rivastigmine prévient les chutes chez les patients atteints de Parkinson 

Le traitement avec la rivastigmine (Exelon, Novartis Pharma) réduit les chutes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (stade modéré), selon une étude de phase 2.

« Le traitement améliore la démarche, la vitesse de la marche et l’équilibre, le tout s’accompagnant d’une réduction du taux de chute », a déclaré l’un des chercheurs britanniques (Université de Bristol, Royaume-Uni).

Les résultats, bien que très encourageants, doivent être reproduits à plus grande échelle dans un essai de phase 3 avant que le médicament soit recommandé pour prévenir les chutes.

Dans la maladie de Parkinson, la diminution de l’acétylcholine (un neurotransmetteur) contribue à affaiblir la démarche et la démarche, et diminue la performance cognitive.

La rivastigmine est déjà approuvée dans le traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson, mais pas encore pour traiter les troubles de la marche.

Le médicament augmente la cognition en empêchant la dégradation de l’acétylcholinestérase –enzyme qui dégrade l’acétylcholine.

L’étude a inclus 130 patients atteints de la maladie de Parkinson sans démence qui avaient en moyenne chuté 5 fois lors de l’année précédente. Les participants ont été traités au hasard avec un placebo ou la rivastigmine, la dose étant augmentée de 3 mg par jour pour atteindre 12 mg par jour.

Les participants ont marché 18 m avec un appareil de mesure autour de leur taille. Ceux-ci devaient dans le même temps énuméré des mots commençant par la même lettre (double tâche simple) ou par des lettres alternées (double tâche complexe ; ex lettres A, E, A, E..).

Les chercheurs ont constaté que le nombre de chutes mensuel était réduit de 45% chez le groupe traité à la rivastigmine.

Le médicament n’a pas d’effets significatifs sur les épisodes de « gel de la marche » ou les résultats neuropsychologiques (ex. peur de tomber, anxiété ou dépression).

Les deux groupes ont rapporté un nombre élevé d’événements indésirables, avec des effets indésirables gastro-intestinaux (nausées et vomissements) plus fréquents dans le groupe traité.

En affectant directement l’attention, il est possible que les patients atteints de maladie de Parkinson et traités avec la rivastigmine sont en mesure de prêter plus d’attention à leur marche et donc de tomber moins souvent. L’autre hypothèse est que le médicament stabilise la marche en affectant directement certaines voies neuronales du tronc cérébral (partie du cerveau qui contrôle la posture).

Bien que les exercices physiques aient un effet bénéfique (ex. tai-chi, exercices pour améliorer la force et l’équilibre et prévenir les chutes), les patients ont besoin d’être très motivés et de ne pas avoir de troubles cognitifs marqués. Des thérapies telles que la stimulation cérébrale profonde nécessitent que le patient soit relativement en bonne santé.

Source : E. J. Henderson et coll. Rivastigmine for gait stability in patients with Parkinson’s disease (ReSPonD): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. Volume 15, No. 3, 249–258, mars 2016.

Indications

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer.
En France, la rivastigmine est également indiquée dans le traitement des formes légères à  modérément sévères de démence chez les patients souffrant d’une maladie de Parkinson idiopathique.

Comment la rivastigmine fonctionne ?

Il existe un faisceau de neurones qui se projettent dans deux structures du cerveau appelées cortex et hippocampe.

Ces neurones libèrent un neurotransmetteur jouant un rôle prépondérent dans l’apprentissage et la mémoire : l’acétylcholine.

Ce faisceau de neurones produisant l’acétylcholine est appelé « la voie cholinergique neuronale ».

La destruction progressive de cette voie cholinergique entraîne la diminution de production d’acétylcholine.

Cette diminution d’acétylcholine est très vraisemblablement la cause des symptômes observés dans la maladie d’Alzheimer (perte de mémoire, perte de l’orientation…).

La rivastigmine augmente la libération d’acétylcholine dans le cortex et l’hippocampe en bloquant l’action de l’acétylcholinestérase, une enzyme qui dégrade l’acétylcholine libérée par les neurones.

On dit que la rivastigmine est un inhibiteur de l’acétylcholinestérase.

L’augmentation d’acétylcholine dans le cerveau est sensée être responsable de l’amélioration des symptômes observée après un traitement à la rivastigmine.

La rivastigmine a été approuvée dans une soixantaine de pays, dont la plupart des pays européens et d’Amérique du Nord.

Efficacité dans la maladie d’Alzheimer

Les données évaluant l’efficacité de la rivastigmine dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (au stade léger à modérément sévère) proviennent à ce jour de 11 essais cliniques. Ces essais cliniques  randomisées en double aveugle contre placebo ont été d’une durée de 3 à 12 mois environ.

Ces résultats (comparés au groupe placebo) ont montré que la rivastigmine  (6-12 mg/jour) a des effets bénéfiques se traduisant par une amélioration, une stabilisation ou un retard du déclin des domaines suivants :

– Impression clinique globale,
– performance cognitive et,
– activités de la vie quotidienne,

Aucun effet bénéfique n’a été rapporté sur le comportement.

Les effets bénéfiques sur l’impression clinique globale n’apparaissent qu’après 26 semaines de traitement.

Selon la Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé (France), environ un tiers des patients tirent un bénéfice du traitement.

La Commission considère que ce médicament a un effet bénéfique modeste. (Amélioration du Service Médical Rendu1 de niveau IV)

Malgré un rapport efficacité/effets indésirables modeste, la Commission considère que le Service Médical Rendu2 de ce médicament resteimportant (niveau II).

Notes

1 L’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) correspond à l’intérêt que présente un médicament en termes d’efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables et/ou de commodité d’emploi.
ASMR de niveau I = amélioration majeure.
ASMR de niveau II = amélioration importante.
ASMR de niveau III = amélioration modeste.
ASMR de niveau IV = amélioration mineure.
ASMR de niveau V = aucune amélioration.

En France, le Service Médical Rendu (SMR), évalue un médicament (efficacité; effets indésirables; caractère préventif, symptomatique ou curatif; gravité de l’affection traitée et intérêt pour la santé publique) sans apprécier cependant l’amélioration qu’il apporte par rapport aux médicaments déjà disponibles sur le marché. Le SMR tient compte des alternatives thérapeutiques et de la gravité de la maladie. Il permet de définir un taux de remboursement. Cinq niveaux existent:
– SMR de niveau I : majeur.
– SMR de niveau II : important.
– SMR de niveau III : modéré.
– SMR de niveau IV : faible.
– SMR de niveau V : insuffisant.

Efficacité dans d’autres maladies

Des essais cliniques sont menés dans le traitement d’autres troubles/maladies résumés dans le tableau ci-dessous.

Troubles/maladies Domaines étudiés
Déclin cognitif léger • Performance cognitive 
• Effet préventif sur la maladie d’Alzheimer ?
Démence mixte/vasculaire* • Performance cognitive 
• Comportement
Démence à corps de Lewy • Performance cognitive 
• Comportement
Démence associée à la maladie de Parkinson • Performance cognitive 
• Comportement 
• Troubles du sommeil

* Les données évaluant l’efficacité de la rivastigmine dans le traitement de la démence mixte et/ou vasculaire (au stade léger à modéré) proviennent à ce jour d’un seul essai clinique randomisé en double aveugle contre placebo, d’une durée de 6 mois. Cette étude a montré que la rivastigmine a un effet modeste sur la performance cognitive, mais aucun effet sur les autres domaines (comparé au groupe placebo). De plus la fréquence des effets indésirables (anoréxie, nausée, vomissement, diarrhée et insomnie)est supérieure à celle du groupe placebo. Les données sont insuffisantes pour que la prescription de la rivastigmine soit préconisée. (voir actualités)

Posologie et mode d’administration

La rivastigmine est généralement prise deux fois par jour.

La dose initiale est de 1,5mg deux fois par jour (soit 3 mg/jour) et peut être doublée si le patient tolère bien la dose initiale pendant au moins deux semaines de traitement.

La dose habituelle de rivastigmine varie de 6 à 12 mg/jour.

La dose maximale ne doit pas dépasser 6 mg deux fois par jour (soit 12 mg/jour).

Chaque gélule contient 1,5mg, 3mg, 4,5mg ou 6mg de rivastigmine.

La solution orale contient 2 mg de rivastigmine par ml.

Ne pas prendre 2 doses à la fois si l’on a omis de prendre une dose à l’heure habituelle.

Les patients doivent être surveillés de près (pour déceler les effets indésirables eventuels) au début du traitement et lorsque l’on augmente la dose.

Contre-indications – mises en garde

  • La rivastigmine est contre-indiquée chez les personnes souffrant d’insuffisance hépatique.

  • La rivastigmine peut amplifier la relaxation musculaire durant une anesthésie.

  • La rivastigmine peut empêcher l’action de médicaments anticholinergiques (médicament bloquant les effets de l’acétylcholine) ou, au contraire, augmenter les effets d’agents mimant ceux de l’acétylcholine.

  • Les patients ayant été victimes de convulsions ou ayant un risque élevé de développer un ulcère seront étroitement surveillés.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont plus fréquents chez les patients traités à la rivastigmine (6-12 mg/jour) que chez le groupe placebo. Les troubles digestifs constituent l’effet indésirable le plus fréquent et peuvent entraîner un arrêt du traitement.

Les effets indésirables les plus courants obtenus chez les patients traités à la rivastigmine (aux doses de 6 à 12 mg/jour) sont la nausée (37%), les vomissements (23%), les étourdissements (19%), la diarrhée (16%), les maux de tête (15%), l’anorexie (13%), les douleurs d’estomac (11%) et la fatigue (7%).Cependant, ils sont généralement d’intensité légère à modérée.

Selon une étude canadienne menée sur l’analyse de 1,4 millions de dossiers de patients âgés de plus de 67 ans, la prise récente d’inhibiteurs d’acétylcholinestérase (donépézil, rivastigmine ou galantamine) augmente le risque (+113%) d’hospitalisation provoquée par une bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque au dessous de la normale, c’est-à-dire inférieur à 60 battements par minute). Les autres médicaments ne sont pas reliés à la prise d’autres médicaments (ex. pompe à proton). Source: Park-Wyllie LY et coll. Cholinesterase inhibitors and hospitalization for bradycardia: a population-based study (source: PLoS Med. 2009 Sep;6(9):e1000157)

Actualités

Décembre 2011. La Haute Autorité de Santé conclut dans un communiqué de presse que les quatre médicaments* prescrits dans la maladie d’Alzheimer présentent un intérêt thérapeutique faible.

* Ebixa (mémantine, Lundbeck), Aricept (donépezil, Eisai), Exelon (Rivastigmine, Novartis Pharma) et Reminyl (galantamine, Janssen Cilag).

Elle recommande :
– de limiter leurs prescriptions à un an, avec une réévaluation du traitement six mois après le début de celui-ci. Si le médicament atteint ses objectifs (ex. stabilisation ou ralentissement du déclin cognitif) et s’il n’a pas subi d’effet indésirable grave et/ou altérant sa qualité de vie, le traitement pourra être poursuivi jusqu’à un an. 
Au-delà d’un an, la Commission de la Transparence recommande que le renouvellement du traitement soit décidé en réunion en présence du patient (si son état le permet) et de l’entourage familial et médical. Le traitement sera reconduit si le groupe de spécialiste donne son accord.
– que la prise en charge ne doit pas se limiter à une prescription médicamenteuse. Elle doit être avant tout multidisciplinaire.

A la suite de nouvelles données scientifiques, la Haute Autorité de Santé avait décidé de réévaluer dès 2011 les quatre médicaments de la maladie d’Alzheimer disponibles à l’heure actuelle. Ce travail de révision a été bouclé à la fin de cette année. Les membres de la Commission de la Transparence qui a participé à la réévaluation des médicaments soulignent que le rapport entre l’efficacité de ces médicaments et leurs effets indésirables est jugé faible.

Cette commission estime que l’efficacité (discutable) de ces médicaments par rapport au placebo est principalement établie sur l’amélioration de la performance cognitive à court terme (un an maximum). Elle rajoute qu’il existe un risque d’effets indésirables (troubles gastro-intestinaux, cardiovasculaires et neuropsychiatriques notamment) pouvant nécessiter l’arrêt du traitement, ainsi qu’un risque accru d’interactions médicamenteuses (les patients âgés prennent souvent d’autres médicaments).

La Commission de la Transparence considère donc qu’il n’y a pas de différence de tolérance et d’efficacité entre les quatre médicaments et qu’ils n’apportent pas d’amélioration du service médical rendu.

L’actualisation des recommandations de bonne pratique sur la prise en charge de la maladie d’Alzheimer aboutira à leur publication d’ici la fin de l’année 2011. Source :Haute Autorité de la Santé.

Janvier 2012. Le guide NICE TA1111 (National Institute for Health and Clinical Excellence) recommande l’utilisation du patch EXELON (rivastigmine) dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (intensité légère à modérée). Selon les chercheurs, ce mode d’administration permet d’obtenir un niveau stable du médicament dans la circulation sanguine (sur une période de 24hrs), réduisant ainsi le risque d’effets indésirables. Le risque d’interaction avec d’autres médicaments est également réduit. Enfin, il réduit les contraintes liées à la prise orale de médicaments.Source : National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Final Appraisal Determination. Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease (review of NICE technology appraisal guidance 111). Issue date: January 2011

Publications

Craig D, Birks J. Rivastigmine for vascular cognitive impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD004744. DOI: 10.1002/14651858.CD004744.pub2.

Kavirajan H, Schneider LS. Lancet Neurol. 2007 Sep;6(9):782-92. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials.

Pour de plus amples informations sur ce médicament, veuillez contacter votre médecin ou votre pharmacien.

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